Bioéquivalence des produits combinés : défis spécifiques en testing

Quand un médicament contient deux ou plusieurs principes actifs dans une seule forme posologique - comme un comprimé combiné, une crème dermatologique ou un inhalateur -, prouver qu’il fonctionne exactement comme la version originale n’est pas une simple question de dosage. C’est un défi scientifique et réglementaire d’une complexité rare. La bioéquivalence des produits combinés est l’un des domaines les plus difficiles de la pharmacie générique moderne, et pourtant, elle est essentielle pour permettre l’accès à des traitements abordables pour des maladies chroniques comme l’asthme, le diabète ou les infections cutanées.

Qu’est-ce qu’un produit combiné ?

Un produit combiné, ou fixed-dose combination (FDC), regroupe au moins deux principes actifs dans une même unité de dosage. Cela peut être un comprimé avec deux antihypertenseurs, une crème avec un corticoïde et un antifongique, ou un inhalateur qui délivre un bronchodilatateur et un anti-inflammatoire en une seule inhalation. Ces formulations sont conçues pour simplifier les traitements, améliorer l’observance et parfois améliorer l’efficacité grâce à une synergie entre les molécules.

Mais cette simplicité apparente cache une réalité technique très compliquée. Chaque principe actif a sa propre solubilité, sa propre absorption, sa propre cinétique dans le corps. Quand on les mélange, ils peuvent interagir - chimiquement, physiquement, ou biologiquement - et modifier leur comportement. Un composant peut ralentir l’absorption de l’autre, ou altérer sa libération dans l’intestin. Résultat : même si la dose est identique, le corps ne reçoit pas les mêmes quantités au même rythme que la version originale.

Les défis des études de bioéquivalence

Pour un médicament simple, comme un paracétamol générique, on teste la bioéquivalence sur 24 à 36 volontaires sains. On mesure la concentration du principe actif dans le sang à différents moments, on calcule la surface sous la courbe (AUC) et la concentration maximale (Cmax), et on vérifie que les valeurs du générique sont comprises entre 80 % et 125 % de celles du médicament de référence.

Pour un produit combiné, ce n’est plus possible. Il faut tester chaque principe actif séparément. Et souvent, il faut aussi prouver que la combinaison dans un seul produit donne les mêmes résultats que la prise des deux médicaments séparément. Cela exige des études en croisement à trois bras - un groupe prend le générique combiné, un autre prend les deux médicaments séparément, et un troisième prend le produit de référence combiné. Ces études nécessitent 40 à 60 volontaires, sont plus longues, plus chères, et plus difficiles à analyser.

Les taux d’échec sont élevés. Selon les données de la FDA en 2023, environ 35 à 40 % des demandes d’approbation pour des FDC à libération modifiée échouent à la première soumission. Pourquoi ? Parce que les interactions entre les principes actifs sont imprévisibles. Une petite variation dans la formule - un excipient différent, une granulométrie légèrement modifiée - peut tout changer.

Les produits topicaux : un casse-tête sans fin

Les crèmes, pommades et lotions combinées représentent 38 % des produits combinés soumis à l’approbation de la FDA. Leur bioéquivalence est encore plus difficile à prouver. Pourquoi ? Parce qu’on ne peut pas mesurer directement la quantité de médicament qui pénètre dans la peau. On ne peut pas prélever du sang et espérer y détecter la concentration exacte du principe actif.

La FDA exige aujourd’hui des techniques de « tape-stripping » : on colle des bandes adhésives sur la peau, on les retire 15 à 20 fois de suite, et on analyse chaque couche de peau pour mesurer la quantité de médicament présente. Mais il n’existe pas de norme claire sur la profondeur à atteindre, ni sur la quantité de peau à analyser. Deux laboratoires peuvent obtenir des résultats très différents avec la même méthode. Résultat : des études qui échouent pour des raisons techniques, pas pharmacologiques.

Des cas concrets existent. Un fabricant de générique a essayé trois fois de prouver la bioéquivalence d’une crème combinée contenant du calcipotriène et du dipropionate de béthaméthasone. Chaque fois, les mesures de pénétration étaient trop variables. L’étude a pris 24 mois de plus que prévu, et le coût a dépassé 8 millions d’euros.

Une crème combinée révèle une bataille chimique invisible sous la peau, avec des bandes adhésives qui la retirent.

Les produits dispositifs : l’interface humaine comme obstacle

Un inhalateur, un stylo injecteur ou un dispositif de perfusion n’est pas juste un contenant. C’est une partie intégrante du médicament. Un petit changement dans la forme du bec de l’inhalateur, la force de pression requise, ou la taille des particules délivrées peut réduire de moitié la quantité de médicament qui atteint les poumons.

La FDA exige aujourd’hui que les génériques de dispositifs combinés démontrent non seulement la même quantité de médicament, mais aussi la même performance d’administration. Pour les inhalateurs, cela signifie que la distribution aérodynamique des particules doit être entre 80 % et 120 % de celle du produit de référence. Mais mesurer cela demande des équipements coûteux - des impacteurs à particules, des chambres de simulation pulmonaire - et des experts hautement spécialisés.

Selon les données de la FDA en 2024, 65 % des lettres de refus pour les produits combinés dispositifs mentionnent des défauts dans l’évaluation de l’interface utilisateur. C’est devenu le principal frein à l’approbation. Un générique peut être chimiquement identique, mais si le patient doit souffler plus fort, ou si le dispositif se bloque plus souvent, il n’est pas équivalent en pratique.

Les coûts et les délais : un obstacle pour les petits fabricants

Développer un générique de produit combiné coûte entre 15 et 25 millions d’euros, contre 3 à 5 millions pour un médicament simple. Les études de bioéquivalence représentent 30 à 40 % de ce budget. Les laboratoires doivent investir dans des équipements de pointe : des spectromètres LC-MS/MS, qui coûtent entre 300 000 et 500 000 euros, et recruter des techniciens avec 2 à 3 ans de formation spécifique.

Les petites entreprises n’y arrivent pas. Une enquête de 2023 menée auprès de 35 fabricants de génériques a révélé que 89 % considèrent les exigences de bioéquivalence pour les produits combinés comme « excessivement difficiles ». Pour les entreprises de taille moyenne, les échecs répétés des études peuvent conduire à l’abandon complet du projet.

Teva et Viatris ont déclaré publiquement que 42 % de leurs échecs dans le développement de génériques complexes étaient dus à des problèmes de bioéquivalence. Les délais de mise sur le marché passent de 14,5 mois pour un générique standard à plus de 38 mois pour un produit combiné.

Un patient utilise un inhalateur robotisé à deux têtes qui délivre des nuages de médicaments inégaux.

Des solutions émergentes

Heureusement, des solutions nouvelles commencent à émerger. La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) est de plus en plus acceptée. Elle permet de simuler le comportement des principes actifs dans le corps, en tenant compte de leur solubilité, de leur métabolisme, et de leurs interactions. Des études de la société Simulations Plus montrent que cette méthode peut réduire le nombre d’études cliniques nécessaires de 30 à 50 %.

La FDA a aussi lancé le Complex Product Consortium en 2021, un groupe de travail avec les fabricants pour établir des lignes directrices spécifiques par produit. À ce jour, 12 recommandations ont été publiées, et les entreprises qui les suivent voient leurs délais de développement réduits de 8 à 12 mois.

Pour les produits topicaux, les recherches sur la corrélation in vitro-in vivo (IVIVC) montrent des résultats prometteurs. Une étude publiée en 2024 a montré que les mesures de pénétration sur peau simulée pouvaient prédire avec 85 % de précision la performance réelle dans le corps. Si cette méthode est validée, elle pourrait remplacer les tests coûteux sur les volontaires.

Un avenir incertain, mais essentiel

Le marché mondial des génériques complexes a atteint 112,7 milliards de dollars en 2023, et devrait croître à 7,2 % par an jusqu’en 2028. Pourtant, près de 45 % des produits combinés de marque pourraient rester sans générique d’ici 2030 si les défis de bioéquivalence ne sont pas résolus.

Cela signifie que des millions de patients - surtout dans les pays à revenu modéré - n’auront pas accès à des traitements abordables. Un inhalateur pour l’asthme, une crème pour l’eczéma, un comprimé pour l’hypertension : ces médicaments sont vitaux. Et ils sont trop chers quand il n’y a pas de générique.

La réglementation doit évoluer. Les exigences actuelles, conçues pour les comprimés simples, ne fonctionnent plus. Il faut des lignes directrices plus claires, des normes analytiques harmonisées entre la FDA, l’EMA et l’OMS, et des méthodes de test plus intelligentes. Ce n’est pas une question de technologie - c’est une question de volonté politique et de financement.

Les patients n’attendent pas. Les fabricants cherchent des solutions. Et les systèmes de santé ont besoin de ces génériques pour rester viables. La bioéquivalence des produits combinés n’est pas un défi technique mineur. C’est une clé pour l’accès universel aux médicaments modernes.

Pourquoi la bioéquivalence des produits combinés est-elle plus difficile que pour les médicaments simples ?

Parce qu’un produit combiné contient plusieurs principes actifs qui peuvent interagir entre eux - chimiquement, physiquement ou biologiquement -, modifiant leur absorption, leur distribution ou leur métabolisme. Il faut prouver que chaque composant se comporte de la même manière que dans le produit d’origine, et que leur combinaison dans une seule unité ne change pas leur efficacité. Cela exige des études plus complexes, plus longues, et plus coûteuses que pour un seul principe actif.

Quels sont les principaux types de produits combinés concernés par ces défis ?

Les trois catégories principales sont : les combinaisons à dose fixe (FDC), comme les comprimés associant deux antihypertenseurs ; les produits topiques, comme les crèmes combinant un corticoïde et un antifongique ; et les produits dispositifs, comme les inhalateurs ou les stylos injecteurs qui délivrent deux médicaments simultanément. Ces trois types représentent plus de 79 % des produits combinés soumis à l’approbation réglementaire.

Pourquoi les études de bioéquivalence pour les crèmes combinées échouent-elles souvent ?

Parce qu’on ne peut pas mesurer directement la quantité de médicament qui pénètre dans la peau. Les méthodes actuelles, comme le « tape-stripping », dépendent de techniques manuelles très sensibles aux variations de la peau, de la température, ou du protocole de prélèvement. Il n’existe pas de norme universelle sur la profondeur ou la quantité de peau à analyser, ce qui rend les résultats imprévisibles et difficiles à reproduire entre laboratoires.

Quel est l’impact des différences de conception des dispositifs sur la bioéquivalence ?

Même un léger changement dans la forme d’un inhalateur ou la force de pression d’un stylo injecteur peut réduire la quantité de médicament délivrée au site d’action. La FDA exige que les génériques reproduisent non seulement la même dose, mais aussi la même performance d’administration. 65 % des refus d’approbation concernent des défauts dans cette évaluation, ce qui en fait le principal obstacle technique pour les produits combinés dispositifs.

Existe-t-il des alternatives aux études cliniques coûteuses pour prouver la bioéquivalence ?

Oui. La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) est de plus en plus acceptée pour prédire le comportement des principes actifs dans le corps. Pour les produits topiques, la corrélation in vitro-in vivo (IVIVC) montre des résultats prometteurs, avec une prédiction de 85 % de la performance réelle à partir de tests en laboratoire. Ces méthodes peuvent réduire le nombre d’études cliniques de 30 à 50 %, mais elles nécessitent des données de haute qualité et une validation réglementaire.